در 18 سالگی به سنت لوئیس، بزرگ ‌ترین شهر ایالت میسوری رفت و بعد از آن‌ جا برای مدت کوتاهی به نیویورک و شهرهای دیگر رفت و در چاپخانه‌ ها مشغول به کار شد. او به مدت 7 سال سوار بر کشتی بخار روی رودخانۀ میسیسیپی شناور بود. در سال 1859 مجوز ناخدایی کشتی گرفت و در جنگ داخلی آمریکا شرکت کرد. تواین در این سال ‌ها هرگز نویسندگی را رها نکرد و برای مجلات مختلف طنز می‌ نوشت.

در سال 1865 اولین داستان خود را در نیویورک منتشر کرد. این داستان وزغ جهنده معروف ناحیه کالاوراس نام داشت و شهرت زیادی برای او به همراه داشت. استقبال بالا از این داستان تواین را تشویق به داستان نویسی کرد. این داستان در اصل یک استان قدیمی است که تواین آن را بروز کرده است. او این داستان به ظاهر ساده را با زبان طنز آمیخته و با آن مخاطبان زیادی در بین عامه مردم به دست آورد. سپس او سفر خود را آغاز کرده و حدود سیزده سال را در خارج از آمریکا سپری کرد. در سال 1869 سفرنامۀ ساده دلان در سفر کشتی را منتشر کرد که در واقع شرحی از سفرهای او به ایتالیا و بیت المقدس است. به دلیل سفرهای متعددی که داشت، آثارش شبیه به سفرنامه بودند. ماجراهای تام سایر یکی از نمونه های بارز آن است که در سال 1876 منتشر شد. تواین از برجسته ترین نویسندگان قرن نوزده بود و افرادی چون ویلیام فاکنر او را پدر ادبیات آمریکا می دانستند.

مارک تواین در سال 1870 با اولیویا لانگدون ازدواج کرد. او تا سال ها در اوج بود. تا این که در سال 1894 ورشکسته شد و به مدت 6 سال درگیر پرداخت بدهی بود. بعد از آن نیز بیماری همسر و مرگ فرزند سال های پایانی عمر را برای مارک تواین تلخ کرد. اما او همچنان به کار ادامه می داد. تا جایی که پس از مرگ در 21 ماه آوریل سال 1910 بر اثر حملۀ قلبی، حجم زیادی از آثار منتشر نشده از خود به جای گذاشت.