پدر او کارخانه ‌دار بود و کودکیش را در محلۀ بیست و پنج شهریور تهران سپری کرد. دورۀ ابتدایی را در دبستان بهرستگان و دورۀ راهنمایی و دبیرستان را در دبیرستان سمپاد علامه حلی تهران گذراند و در سال ۱۳۷۰ وارد دانشگاه صنعتی شریف شد و موفق به اخذ مدرک مهندسی مکانیک شد. او در سال ۱۳۷۱ زمانی که کمتر از بیست سال داشت موفق به دریافت گواهینامۀ خلبانی شد و جوان ترین خلبان ایرانی لقب گرفت. او در همین سال‌ ها بر روی یک پروژۀ هواپیمایی دو نفره آموزشی کار کرد و در هیأت مدیرۀ مؤسسۀ خصوصی هواپویان عضو شد. اما پروژۀ او در یک مزایدۀ داخلی و دولتی رد شد و دولت با یک شرکت خارجی همکاری خود را آغاز کرد. این اتفاق رضا امیرخانی را به شدت تحت تأثیر قرار داد و او را در دام افسردگی انداخت. به این ترتیب او به فعالیت ‌های فرهنگی در دبیرستان علامه حلی روی آورد.
ورود جدی او به فضای ادبیات از شب‌ های شعر انقلاب اسلامی در دبیرستان علامه حلی شروع شد و از همان اواخر دوران دبیرستان نوشتن را آغاز کرد و اولین حاصل آن رمانی به نام «ارمیا» بود که در سال ۱۳۷۴ منتشر شد.
در سال ۱۳۷۸ مشهوریترین اثر او با نام «مَنِ او» انتشار یافت. او برای نوشتن این رمان نزدیک به دو سال از عمرش را وقف مطالعۀ آثاری دربارهٔ تهران قدیم کرد. این رمان از پُرمخاطب ترین رمان‌های دههٔ هشتاد ایران بود.
امیرخانی در در سال ۱۳۹۷ برای نگارش کتاب «ره‌ش» برندۀ جایزۀ سی ‌و ششمین دورۀ کتاب سال جمهوری اسلامی ایران در بخش ادبیات شد.
رضا امیرخانی در سال 1379 به آمریکا مهاجرت کرد و پس از چندی به ایران بازگشت.
او در نویسندگی هم مثل دیگر جریانات زندگیش، جسور و ماجراجو و پُر جوش و خروش است. مدام انتقاد و اعتراض دارد و آرمان شهر خود را مطالبه می کند و سیاست برایش پُر رنگ است.